GymPorn
Partneři magazínu
  • Original-Store

    Internetový obchod přináší do Vašich šatníků trička, bundy, mikiny na zip i bez, kalhoty, kraťasy apod.
  • Czech Virus

    Mladá firma, ale už nyní patří mezi sportovci k nejoblíbenějším. Doplňky výživy Czech Virus užívají přední tváře fitness a silových sportů v ČR.
  • Particle Peptides

    Zásobuje své zákazníky nejkvalitnějšími lyofilizovanými peptidy a proteiny na trhu spolu s laboratorním příslušenstvím prostredníctvím internetového obchodu.
  • NABBA/WFF Czech Republic

    Federace podporující rozvoj, vzdělávání v kulturistice a fitness. Program na podporu sportovců se zaměřením na zvyšování jejich kondice, fyzické zdatnosti a zlepšení osobní výkonnosti včetně zdravotně hendikepovaných osob. Pořadatel národních soutěžích dle pravidel federace NABBA a federace WFF.
Informace o navázání partnerství

NSAIDs – jedny z nejužívanějších léků na planetě

Prakticky nenajdete člověka, který by je někdy ve svém životě neužíval. Ibuprofen, aspirin a řada dalších patří k široké skupině NSAIDs. Co se za nimi opravdu skrývá?

Článek nebo jeho části jsou duševním vlastnictvím autora a internetového magazínu GymPorn. Je zakázáno jej bez svolení šířit, nebo citovat.

Autor: Kryštof Švec IČO: 04537530 

ÚVODEM

Tzv. nesteroidní antirevmatika neboli NSAIDs (z anglického NonSteroidal Anti-Inflammatory Drugs) jsou léčiva, která jsou díky svým dosti silným analgetickým (bolest tlumícím – konkrétně bolest způsobenou zánětem), antipyretickým (horečku snižujícím) a antiflogistickým (protizánětlivým) účinkům, jedny z nejužívanějších volně dostupných léků na světě. Nenajdete prakticky nikoho, kdo by ve svém životě tyto léky, ať už dlouhodobě nebo akutně neužíval. Jen v České republice jsou každoročně prodány milióny balení těchto medikamentů a je jimi léčeno (dlouhodobě je užívá) přes půl miliónu pacientů. Velmi početnou skupinou pravidelně užívající tyto analgetika, jsou mimo jiné (převážně starší lidé, ženy v určitých fázích menstruačního cyklu…) i sportovci, pro které je bolest - především pohybového aparátu (kosterní svalstvo a jeho součásti – šlachy, úpony…, klouby a jejich součásti – změny na chrupavkách, menisky…), mnohdy nedílnou a běžnou součástí života. Ti se kvůli jejich chronickému a častému užívání a díky širokému spektru sekundárních faktorů (užívaní androgenních anabolických steroidů, přetěžování vnitřních orgánů – srdce, ledvin a zažívacího traktu) stávají i přes svůj aktivní životní styl rizikovou skupinou - velmi náchylnou na negativa, která tyto léčiva provází. 
V České republice jsou nejvíce populární zástupci NSAIDs, které jsou volně dostupné bez lékařského předpisu. Mezi ty nejprodávanější přípravky se u nás řadí Ibalgin, Modafen a Nurofen (obsahující léčivou látku Ibuprofen), Aspirin a Acylpirin (Kyselina acetylsalicylová), Nalgesin (Naproxen), Novalgin (Metamizol) a řada dalších. Přestože jsou tak hojně užívány, jen málokdo si dokáže zcela uvědomit, jak zásadně tyto syntetické substance zasahují do biochemických a fyziologických funkcí našeho organismu. Lidé by si měli především uvědomit, že jakákoliv látka vždy na lidský organismus nějak působí, a i když jsou NSAIDs klasifikovány jako léčiva, a nežádoucí účinky nejsou na první pohled znatelné a užívá je prakticky každý – klinicky prokazatelně stojí za vznikem řady chorob či degenerativních a atrofických změn. Jen u nás jsou ročně tyto léky přímo odpovědné za bezmála 400 úmrtí.

V následujícím článku, se proto dozvíte ucelené informace o mechanismu působení a primárním účelu těchto léků, a především vám bude přiblížena jejich specifická stránka, se kterou vás reklama v televizi nebo (v tom horším ale poměrně běžném) váš lékař neseznámí. Předem bych chtěl avizovat, že cílem tohoto článku není vést přehnaně odstrašující a fakta překrucující kampaň. Tato skupina léků má své velmi opodstatněné místo, ať už jako součást (především symptomatická léčba) či primární pilíř léčby řady onemocnění – především revmatoidní artritidy a osteoartrózy. Naprosto zásadním faktorem je však přesná diagnostika a až poté specifická farmakoterapie, jiné cesty jsou vždy špatně – mnohdy je výsledkem laického nasazení NSAIDs pouze remise, faktické zhoršení původního problému (jeho subjektivní potlačování) a geneze dalších onemocnění. Právě těm, kteří nemají tušení, k jakým účelům byla tato léčiva vytvořena a kteří se rozhodnou (a mnohokrát se již rozhodli) vydat oním špatným směrem, je určen tento článek. Popřípadě všem, kteří z jakýchkoli důvodů tato léčiva chronicky nebo velmi často užívají a mají zájem se o nich podrobně informovat – v textu budou totiž mimo jiné představena zdokumentovaná dalekosáhlá negativa NSAIDs – s ohledem na jejich akutní, tak především chronické užívání. 

CO JE TO ZÁNĚT

Vzhledem k povaze probíraných léčiv si nejdříve musíme obecně upřesnit, co je to vlastně zánětlivý proces a jaká je jeho etiologie a patogeneze (obecně příčiny). Zánětem se rozumí určitá obranná reakce organismu vůči negativním vlivům. Příčinou vzniku zánětu může být destrukce tkání mechanickým nebo jiným vnějším poškozením, autoimunitní reakce organismu, přemnožení/napadení bakteriemi a celá řada dalších aspektů. Tyto záněty mohou trvat od několika dnů po prakticky celý život. Z tohoto hlediska je dělíme na akutní (cca. do dvou týdnů), subakutní (do cca.6 týdnů) a chronické (několik měsíců až celé roky). Naprosto zásadní je eliminace zánětu v jeho akutní formě, jelikož už při překlenutí do subakutního stádia přichází první nezvratné degenerativní změny a v některých případech se zánět může začít šířit do okolních tkání a už je jen velmi obtížně léčitelný. Při vzniku chronického zánětu je v mnohdy jen velmi složité až nemožné jej úplně vyléčit a v často je už jedinou možností symptomatická, popřípadě paliativní léčba.

FUNKCE NSAIDs

Účinek těchto látek spočívá v jejich schopnosti reagovat na zánětlivá ložiska v organismu. Skrze receptory totiž tato zánětlivá ložiska vnímáme jako zdroj bolesti. Mechanismus účinku antirevmatik spočívá v jejich schopnosti inhibovat (bránit, zpomalovat) tzv. prostaglandiny (kterých je celá řada různých druhů s různými funkcemi – bude pospáno), což jsou specializované substance na bázi hormonů, které se mimo jiné množí právě při propuknutí zánětu, dále například NSAIDs brání produkci ATP v epitelových buňkách. Kromě prostaglandinů jsou vyplavovány i další tzv. mediátory zánětu a bolesti jako například bradykinin, leukotrieny, interleukiny a další. Prostaglandiny jsou syntetizovány z kyseliny arachidonové pomoci enzymu cyklo-oxygenázy (COX), která má (mimo další) dvě primární formy: COX-1 a COX-2. Dále existuje také forma COX-3. COX-1 je velice důležitá biochemická látka, která je nepřímo (skrze zmíněné prostaglandiny) zodpovědná za patřičný průběh renálních funkci, vaskulárního systému a řady dalších tkání a orgánů (prakticky celého organismu) – především se však podílí na správné funkci pomyslných ochranných bariér gastrointestinálního traktu tzv. sliznic. COX-2 je naopak sloučenina, která je syntetizována především během zánětu – a je prekurzorem prostaglandinů, které jsou mediátorem bolesti a horečky. Cílem farmaceutických výzkumů je nyní primárně tvorba léčiv, které by cíleně působili na COX-2, nicméně se některé tyto nově syntetizované látky (obecně známé jako Koxiby/Coxiby) ukázaly býti v mnoha případech mnohem rizikovější než původní tzv. COX nespecifické antirevmatika, jelikož některé začaly vykazovat silnou kardiotoxicitu (poškozování srdečního svalu) a celkově je kardiovaskulární bezpečnost řady koxibů zatím dosti riziková. U některých byla při nasazení zjištěna tak závažná rizika, že například přípravky Rofecoxib a

Valdecoxib musely být s definitivním rozhodnutím staženy z prodeje. NSAIDs můžeme dělit dle mnoha kritérií. Zde je uvedena jedna z možných – základní dělení dle jejich specifické reakce na určitý druh COX:

COX -1 specifické inhibitory: Aspirin, Acylpirin… 
COX nespecifické:
Ibalgin, Diklofenak, Nalgesin, Nurofen… 
COX-2 preferenční (částečně selektivní):
Aulin… 
COX-2 selektivní (koxiby):
Celekoxib Mylan, Dynastat… 

Užívání NSAIDs - nemoci pohybového aparátu a další choroby

Nejčastější je nasazení těchto léků (většinou jako podpůrné nebo symptomatické léčivo) v případě výskytu onemocnění a poškození/přetížení/namožení postihující pohybový aparát – svaly, klouby, páteř, šlachové úpony apod. Primární účel mají NSAIDs v léčbě osteoartrózy a revmatoidní artritidy! Dále jsou nasazovány pro typické případy jako bolesti zubů, hlavy, pooperační bolesti, menstruační bolesti, obecně jakékoli chronické bolesti, záněty horních cest dýchacích atd. Zde narážíme na první z problémových oblastí těchto léčiv. Zaprvé je nutné si uvědomit, že tyto léky jsou lékaři nasazovány ve většině případů jen jako dočasná nebo podpůrná symptomatická léčba (a znovu opakuji primárně na léčbu osteoartrózy a revmatoidní artritidy). Zadruhé (vzhledem k tomu, že jsou volně dostupné) jsou lidmi nasazovány i v případech, kdy není absolutně jasné, co je příčinou bolesti či zánětu, nebo jak zakoupená látka působí a jaké jsou její negativní účinky viz. úvod. Do volně dostupných NSAIDs léčiv náleží desítky účinných látek, některé působí převážně analgeticky jiné protizánětlivě, některé přípravky obsahují dokonce kombinace více látek. Například z hlediska laického nasazení v případě problému s pohybovým aparátem, je možné paradoxní negativní působení NSAIDs na chondrocyty, což má z dlouhodobého hlediska i přes dočasné vymizení symptomů velmi rizikové aspekty pro funkci kloubu.
Farmakoterapie (nasazení léků) by měla být vždy nasazena až po jasné diagnostice provedené odborníkem. Ve valné části případů (především u mladších sportovců a mladých lidí obecně), je totiž mnohem bezpečnější a mnohdy účinnější (nejen z hlediska léčení choroby nebo problému samotného, ale i z hlediska tlumení projevujících se symptomů) specializovaná fyzioterapie, rehabilitace, popřípadě jiné metody a podskupiny (elektroléčba, fyzikální terapie, masáže atd.) nebo nasazení jiných funkčních léčiv (především SYSADOA). Dále se lékaři prakticky denně setkávají s případy, kdy byly bolestivé stavy, které bylo možné řešit už jen invazivně „domácky řešeny“ vysokými a dlouhodobými dávkami volně dostupných NSAIDs.

Nebezpečí užívání NSAIDs 

Dříve, než se dostaneme ke konkrétním příkladům potvrzujícím negativní důsledky užívání antirevmatik, je na místě zmínit to, že stejně jako ostatní léčiva, nemůžeme ani skupinu antirevmatik brát jako celek. Musíme si uvědomit, že každá výše zmíněná podskupina NSAIDs se chemicky jinak chová (v závislosti na přidaných látkách, formě apod. se značně liší produkty různých značek i přesto, že obsahují stejnou účinnou látkou). Různé sloučeniny se jinak metabolizují a inhibují v organismu rozdílné látky (Meloxicam například dosahuje nejvyššího účinku po 4-5h a jeho maximální dávky by neměli přesahovat 5-10mg na den, Ibuprofen dosahuje maximálního efektu po pouhé hodině a je možné jej užívat v dávkách až 3500mg denně); některé mohou penetrovat placentární bariéru a dostat se tak do mateřského mléka (Ibuprofen, Kyselina tiaprofenová); některé působí především analgeticky a některé protizánětlivě apod. 
Pokud bychom se měli soustředit na každou podskupinu, popřípadě přípravek zvlášť, museli byste se seznámit s prací dlouhou minimálně několik tisíc stran. Tento článek tedy vychází z klinických studií a medicínských pracích týkajících se notoricky nejpoužívanějších přípravků a soustředí se na ta nejzásadnější ale obecně platící fakta. V každém případě je nutné vědět, že každý zástupce NSAIDs má vždy řadu negativních vlivů, liší se pouze jejich intenzita nebo jejich místo působení.

Gastrointestinální trakt 

Zažívací trakt je při nasazení antirevmatik tou nejvíce postiženou orgánovou soustavou - hovoříme zde o tzv. NSAIDs indukované gastropatii nebo enteropatii (choroby zažívacího traktu způsobené NSAIDs). Výše jsme si v souvislosti s mechanismem těchto léků řekli, že působí primárně na tzv. prostaglandiny. Sliznice trávícího traktu je mimo jiné zodpovědná za udržení integrity gastrodueodena, tenkého a tlustého střeva, za ochranu žaludeční stěny před extrémně nebezpečným působením kyselé žaludeční šťávy, za produkci enzymů a esenciálních látek a je nositelem široké škály pozitivních aspektů. První negativní slizniční změny (především se jedná o žaludek, omezeně poté i o tenké střevo) se bohužel vyskytují už po několika dnech pravidelného užívání NSAIDs. Antirevmatika (nejvíce COX nespecifické a COX-1 specifické inhibitory) eliminují všechny druhy prostaglandinů a tím bohužel nepřímo ničí jednu z nejdůležitějších bariér v našem organismu. Endoskopicky prokázané atrofie sliznice žaludku a tenkého střeva se vyskytují u 63-78% dlouhodobých uživatelů NSAIDs. Jako hlavní příčina vzniku a rozvoje peptických vředů je dnes již z minimálně 56% užívání NSAIDs. Akutní krvácení do horní části trávící soustavy se poté vyskytuje u 3-6 % uživatelů. Riziko vzniku NSAIDs indukované gastropatie nebo enteropatie je vždy minimálně dvojnásobné, pokud je společně s léčivy užíván alkohol, nebo pokud jsou maximální dávky vyšší než doporučené. 
V případech, kdy jedinec trpí gastrointestinálním onemocněním jakéhokoliv charakteru nebo má k těmto onemocněním predispozice (popřípadě se vyskytují negativní symptomy jako pyróza), jsou poté i jednorázové dávky vysoce rizikové, vzniká nebezpečí krvácení, edému atd. 
Prakticky u všech jedinců užívajících NSAIDs déle než 24týdnů, jsou vždy přítomny nějaké negativní symptomy (zvracení, nauzea, pálení žáhy, žaludeční bolesti, průjem, břišní diskomfort), týkajících se především horní části gastrointestinálního traktu. Velmi častý je také vznik kolitidy. Možná se setkáte s tvrzením, že teprve nedávno hojně zařazené selektivní inhibitory COX-2, nemají takové negativní gastrointestinální dopady jako mají ostatní antirevmatika. Pravda je nicméně taková, že i když dosavadní klinické studie potvrzují, že selektivní inhibitory COX-2 nejsou z hlediska působení na vznik nebo průběh zažívacích chorob tak nebezpečné jako ostatní NSAIDs, u některých látek to není nikterak výrazně a existuje pouze velmi málo přípravků, které se v tomto ohledu dají považovat za bezpečné. Z hlediska klasických COX nespecifických přípravků se dá za nejšetrnější k trávícímu traktu považovat Ibuprofen, to se však týká jen zcela zdravých jedinců. Mezi jedny z nejrizikovějších patří Indometacinum a Kyselina acetylsalicylová, ta je nebezpečná už při prvním podání. Naprosto podceňovaným ale velmi důležitým faktorem je substance, kterou je NSAIDs potažená (obal tablety). Zde byste měli vždy preferovat enterosolventní formu, čímž se potenciální toxicita značně snižuje.


Ledviny

Většina NSAIDs je z krevního řečiště vylučována ledvinami – Nalgesin až 95%, Ibuprofen mezi 50-80%. Chronické užívání antirevmatik má prokázané účinky na vazodilataci (rozšiřování cév) u 4-10% uživatelů (požívající doporučené denní dávky po 9 týdnů a výše), to může vést až k vazomotorickému selhání ledvin (pohybujícím se okolo 3%). Z hlediska přístupu interní medicíny je naprosto nežádoucí užívat i minimální množství antiflogistik v případech jakýchkoli renálních poruch. Velmi opatrné musí být užívání NSAIDs starými lidmi nebo sportovci v superkompenzaci či kůře.

Kardiovaskulární aparát 

Převážně nově syntetyzované COX-2 selektivní NSAIDs mají prokázaný vliv na zvýšenou incidenci tromboembolických kardiovaskulárních příhod (ovlivňování krevní srážlivosti je přirozeným mechanismem prakticky všech antirevmatik), konkrétně nefatálního infarktu myokardu. NSAIDs celkově ovlivňují výši krevního tlaku. Na pozoru by se měli mít především uživatelé antihypertenziv. Zvyšuje se také počet krevních destiček.

Další prokázané méně časté negativní vlivy

V návaznosti na zvýšení krevních destiček mají některé NSAIDs i opačný efekt a to tzv. trombocytopenii, čili jejich snížení (pohybující se mezi 1-2%). Ukazují se i jasně související případy mrtvice (ovšem většinou u seniorů). Většina NSAIDs léčiv má značnou výhodu v tom, že po metabolizaci v gastrointestinálním traktu je clearance především renální a jen v malé míře jsou vylučovány játry. Bohužel i u některých NSAIDs dochází k elevaci jaterních enzymů, proto je i jednorázové podání těchto léků velmi rizikové u jedinců s chronickými jaterními chorobami. Naprosto nevhodné je užívání NSAIDs pokud užíváte orální AAS (obecně je orální podávání androgenních anabolických steroidů naprostá hloupost). Hepatotoxicita NSAIDs je klinicky prověřená a je zaznamenáváno mnoho fatálních případů. Z hlediska efektu na plicní orgány je velmi důležité brát zřetel při podávání NSAIDs dětem, u nich byl zaznamenán i v dávkování o nízké frekvenci relativně vysoký výskyt bronchokonstrikce (zúžení průdušek). 

Závěrem

Pokud se nemůžete z jakýchkoli důvodů vyhnout dlouhodobému užívání NSAIDs, určitě se specialistou zkonzultujte pro vás tu nejideálnější možnou formu léčiva a v případě krátkodobého užívaní se pečlivě seznamte s účinnou látkou, kterou se chystáte perorálně přijmout. Nepodléhejte marketingu, reklamám s usměvavými starými lidmi zbavenými bolesti a nechávejte se rychle odbýt doporučením té nejznámější pilulky. Volte léčiva s co nejvyšším plazmatickým eliminačním poločasem (ten udává, jak dlouho a jak intenzivně bude lék účinkovat), jako sportovci nepodceňujte nesmírně široké a prokázané benefity SYSADOA. Pro každého jedince a různý typ bolesti nebo zánětu jsou různé přípravky více nebo naopak méně vhodné a efektivní. Vaše celkové zdraví, typ onemocnění nebo bolesti, funkce vašich orgánů, genetické predispozice a další užívaná léčiva jsou jen zlomkem faktorů, které byste měli zvážit a které by měly být předpokladem cílené a adekvátně frekventované aplikace. Nezapomínejte, že se mohou velmi lišit i jednotlivé výrobky různých firem i přesto, že obsahují stejnou účinnou látku. NSAIDs jistě nejsou v kratších časových intervalech nebezpečné a zdraví ohrožující látky a pokud si, jak se říká lidově „vezmete občas na hlavu Ibalgin“ nebo si po náročném bolestivém tréninku budete chtít ulevit od bolavých úponů, není třeba z nich ve většině případů dělat strašáka. V případě delšího nebo nadměrného užívání, popřípadě pokud máte predispozice k určitým onemocněním, se však z těchto léčiv mohou stát velmi negativně působící látky. Prakticky každý den jsou hospitalizováni lidé, především se závažnými gastrointestinálními problémy týkající se užívání NSAIDs a mortalita dosahuje průměrně až 7%.

V následujícím textu byla jako výchozí mimo jiné použita tato série zdrojů. 

Davies NM, McLachlan AJ, Day RO, Williams KM. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of celecoxib: a selective cyclo-oxygenase-2 inhibitor. Clin Pharmacokinet. 2000;38:225–24

Vane JR. The fight against rheumatism: from willow bark to COX-1 sparing drugs. J Physiol Pharmacol. 2000;51:573–586.

Sun SX, Lee KY, Bertram CT, Goldstein JL. Withdrawal of COX-2 selective inhibitors rofecoxib and valdecoxib: impact on NSAID and gastroprotective drug prescribing and utilization. Curr Med Res Opin. 2007;23:1859–1866

Hunt RH, Harper S, Callegari P, Yu C, Quan H, Evans J, James C, Bowen B, Rashid F. Complementary studies of the gastrointestinal safety of the cyclo-oxygenase-2-selective inhibitor etoricoxib. Aliment Pharmacol Ther. 2003;17:201–210.

Základy klinické farmakologie Autor: František Perlík 

Molecular and Cellular Toxicology: An Introduction Paperback – 23 May 2014 by Lesley Stanley

Wallace  LJ.  Mechanisms,  prevention  and  clinical  implications  of  nosteroidal  anti-inflammatory  drug-enteropathy. World J Gastroenterol 2013;

Basic and Clinical Pharmacology, 11th Edition Bertram G. Katzung, Susan B. Masters, Anthony J. Trevor, McGraw Hill Professional, Aug 12, 2009 

Klinická farmacie I od Jiří Vlček 

Fundamentals of Pharmacology 1 May 2014 by Shane Bullock and Elizabeth Manias 

Laine L. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Gastrointest Endosc Clin N Am. 1996;6:489–504.

Lanas A, García-Rodríguez LA, Polo-Tomás M, Ponce M, Alonso-Abreu I, Perez-Aisa MA, Perez-Gisbert J, Bujanda L, Castro M, Muñoz M, Rodrigo L, Calvet X, Del-Pino D, Garcia S. Time trends and impact of upper and lower gastrointestinal bleeding and perforation in clinical practice. Am J Gastroenterol. 2009;104:1633–1641

Strand V, Hochberg MC. The risk of cardiovascular thrombotic events with selective cyclooxygenase-2 inhibitors. Arthritis Rheum. 2002;47:349–355

Antman EM, Bennett JS, Daugherty A, Furberg C, Roberts H, Taubert KA. Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs: an update for clinicians: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2007;115:1634–1642

Taha AS, Hudson N, Hawkey CJ, Swannell AJ, Trye PN, Cottrell J, Mann SG, Simon TJ, Sturrock RD, Russell RI. Famotidine for the prevention of gastric and duodenal ulcers caused by nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med. 1996;334:1435–1439.

Laine LA, Schiff M, Genovese M, Kivitz A, Tidmarsh G, Weinblatt ME (2009) Does high-dose famotidine reduce gastric and duodenal ulcers in NSAID users? Two double-blind six-month trials of single-tablet combination ibuprofen-famotidine vs. ibuprofen alone (Reduce-1 and 2) [abstract 407]. Gastroenterology 136(Suppl 1):A–69

Agrawal NG, Porras AG, Matthews CZ, Rose MJ, Woolf EJ, Musser BJ, Dynder AL, Mazina KE, Lasseter KC, Hunt TL, Schwartz JI, McCrea JB, Gottesdiener KM. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of etoricoxib, a selective inhibitor of cyclooxygenase-2, in man. J Clin Pharmacol. 2003;43:268–276

Shih  SC,  Chang  CW,  Nonsteroidal  anti-infl  ammatory  drug -related gastrointestinal bleeding in the elderly. Intern J Gerontol 2007; 1(1): 40–45

Principles of Biochemical Toxicology Paperback – 21 Oct 1999 by John Timbrell (Author) 

Bytzer P. Dyspepsia and an adverse eff ect of drugs. Best Pract a Res Clin Gastroenterol 2010; 24(2): 109–120.

Farmakologie pro studenty zdravotnických oborů Jiřina Martínková Grada Publishing a.s., 2007 - 379 pages 

Farmakologie a toxikologie 47 tabulek

Líbil se ti článek? Dej o něm vědět svým přátelům

Související články